Νέες θεραπείες για τη νόσο Alzheimer
Αγαπητοί φίλοι του Νευρολογικού Ινστιτούτου Αθηνών,
Μετά από 20 χρόνια, μια νέα κατηγορία θεραπειών λαμβάνει έγκριση για τη νόσο Alzheimer, και η πρώτη που στοχεύει σε βιολογικούς παράγοντες που σχετίζονται με την εκφύλιση του εγκεφάλου. Πρόκειται για θεραπείες αντισωμάτων που στοχεύουν το β-αμυλοειδές, ένα από τα χαρακτηριστικά παθολογικά στοιχεία της νόσου, και το «καθαρίζουν» από τον εγκέφαλο.
Μέχρι στιγμής, δύο νέες θεραπείες έχουν λάβει έγκριση από τον Οργανισμό Φαρμάκων των Ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής (Food and Drug Administration – FDA) που έδειξαν ότι μειώνουν τα επίπεδα του β-αμυλοειδούς στον εγκέφαλο. Η μία εκ των δύο (aducanumab) απορρίφθηκε από τον αντίστοιχο Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (European Medicines Agency – EMA) λόγω απουσίας επαρκούς κλινικού οφέλους στην καθημερινότητα του ασθενούς. Η δεύτερη θεραπεία (lecanemab) είναι η πρώτη που έδειξε τόσο βιολογικό όφελος με μείωση των επιπέδων του β-αμυλοειδούς στον εγκέφαλο, όσο και κλινικό όφελος στην καθημερινότητα του ασθενούς. Ο EMA πρόκειται να γνωμοδοτήσει μέσα στους επόμενους μήνες για την χορήγησή του στην Ευρώπη. Επιπλέον των παραπάνω δύο θεραπειών, μια τρίτη θεραπεία της ίδιας κατηγορίας φαρμάκων (donanemab) έδειξε σε τυχαιοποιημένη μελέτη θετικά βιολογικά και κλινικά αποτελέσματα σε ασθενείς με νόσο Alzheimer και πρόκειται να γνωμοδοτήσει τους επόμενους μήνες ο FDA για τη χρήση του στις ΗΠΑ.
Σύνοψη ευρημάτων
Σε ανασκόπηση της αποτελεσματικότητας και των παρενεργειών των δύο φαρμάκων, lecanemab και donanemab, που έδειξαν όφελος και στα κλινικά συμπτώματα της νόσου, οι μελέτες αναφέρουν τα ακόλουθα:
Το lecanemab είναι μονοκλωνικό αντίσωμα που εξετάστηκε σε μελέτη περίπου 1800 ασθενών 50-90 ετών με ήπια νοητική διαταραχή ή ήπια άνοια τύπου Alzheimer, και το οποίο χορηγήθηκε ενδοφλεβίως ανά δύο εβδομάδες. Το φάρμακο φάνηκε να καθυστερεί περί το 27% τα συμπτώματα που επηρεάζουν καθημερινές λειτουργίες, ενώ παράλληλα μείωσε την ποσότητα του β-αμυλοειδούς σε ειδικές απεικονίσεις του εγκεφάλου.
Σοβαρές παρενέργειες εμφανίστηκαν στο 14.0% των ασθενών που λάμβαναν lecanemab και 11.3% όσων λάμβαναν εικονικό φάρμακο (placebo), αλλά τα ποσοστά αυτά δεν είχαν στατιστική διαφορά. Οι πιο σημαντικές παρενέργειες ήταν αντιδράσεις κατά την έγχυση του φαρμάκου (1.2%) και συμπτώματα λόγω οιδήματος στον εγκέφαλο (0.8%), καθώς και καρδιακά συμπτώματα (0.7-1.4%). Δεν υπήρχε διαφορά στους θανάτους μεταξύ των ασθενών στο φάρμακο (0.7%) και στο placebo (0.8%). Οι θάνατοι αφορούσαν ασθενείς υπό αντιπηκτική αγωγή, θρομβόλυση, ή με προϋπάρχουσες αιμορραγίες στον εγκέφαλο (εγκεφαλική αμυλοειδική αγγειοπάθεια).
Ειδική μνεία οφείλει να γίνει στο λεγόμενο φαινόμενο «ARIA» (amyloid-related imaging abnormalities), κατά το οποίο εμφανίζονται αλλαγές στην μαγνητική τομογραφία του εγκεφάλου (MRI) μετά τη χορήγηση του φαρμάκου, και σχετίζονται είτε με οίδημα ή με αιμορραγίες. Εν γένει, όσοι ελάμβαναν lecanemab είχαν διπλάσια πιθανότητα να εμφανίσουν διαφόρου βαθμού αιμορραγίες (17.3% έναντι 9.0%) στον εγκέφαλο σε σχέση με όσους ελάμβαναν placebo, αλλά μόνο το 0.7% συνοδευόταν από συμπτώματα έναντι του 0.2% όσων έλαβαν placebo. Επίσης, οι ασθενείς σε lecanemab είχαν επταπλάσια πιθανότητα να εμφανίσουν οίδημα στον εγκέφαλο (12.6% έναντι 1.7%), αλλά το 78% των ευρημάτων αυτών ήταν χωρίς συμπτώματα, και υφέθηκαν εντός τεσσάρων μηνών στο 81% των ασθενών. Τα πιο συχνά συμπτώματα της ARIA ήταν πονοκέφαλος, διαταραχή όρασης, ζάλη, και σύγχυση. Ένας βασικός παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση παρενεργειών ήταν η ύπαρξη του λεγόμενου ApoE4 γενετικού «πολυμορφισμού», ο οποίος, αν και δεν είναι από μόνος του παθολογικός, σχετίζεται με τη νόσο Alzheimer και αυξάνει κατά 2-3 φορές την εμφάνιση παρενεργειών.
Σε ό,τι αφορά το δεύτερο φάρμακο που έχει συσχετισθεί με κλινικό όφελος, το donanemab, πρόκειται για μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του β-αμυλοειδούς, το οποίο εξετάστηκε σε 1700 ασθενείς με αρχόμενη νόσο Alzheimer επιβεβαιωμένη με αντίστοιχους βιοδείκτες (β-αμυλοειδούς και ταυ πρωτεϊνών), και το οποίο χορηγήθηκε ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες. Όσοι έλαβαν το φάρμακο καθυστέρησαν δυσκολίες στην καθημερινότητά τους στο 22-36% ανάλογα με την προϋπάρχουσα βαρύτητα νόσου και το εργαλείο μέτρησης της αποτελεσματικότητας. Το όφελος ήταν μεγαλύτερο (46-60%) σε ασθενείς που ήταν στα πρώιμα στάδια της νόσου με ήπια νοητική διαταραχή, σε σχέση με όσους είχαν ήπια άνοια τύπου Alzheimer (30-38%), και επίσης αν ήταν νεότεροι (45-48% μικρότεροι των 75 ετών έναντι 25-29% αν ήταν μεγαλύτεροι από 75 ετών). Στη συγκεκριμένη μελέτη παρατήρησαν ότι το όφελος αυξανόταν όσο περισσότερο χρησιμοποιούσαν οι ασθενείς το φάρμακο.
Σε ό,τι αφορά παρενέργειες, το 24% των ασθενών εμφάνισε ARIA με οίδημα, με 6% να συνοδεύεται από συμπτώματα οιασδήποτε βαρύτητας, και κυρίως κατά τους πρώτους τρεις μήνες της θεραπείας. Συνολικά, σοβαρές παρενέργειες σχετιζόμενες με ARIA εμφανίστηκαν στο 1.5%. Όπως και με το lecanemab, η ύπαρξη ApoE4 πολυμορφισμού σχετιζόταν με 2-3 φορές αυξημένη πιθανότητα σοβαρών παρενεργειών. Παρενέργειες λόγω της έγχυσης εμφανίστηκαν στο 8.7% των ασθενών (έναντι 0.5% στο placebo), και θάνατοι που σχετίζονταν με τη θεραπεία ήταν στο 0.4% στους ασθενείς που έλαβαν donanemab έναντι 0.1% σε ασθενείς που έλαβαν placebo.
Απαιτούμενες εργαστηριακές εξετάσεις
Βασικό κριτήριο ώστε κάποιος να μπορεί να λάβει τα συγκεκριμένα φάρμακα είναι η επιβεβαίωση των επιπέδων β-αμυλοειδούς, το οποίο στην Ελλάδα πρακτικά γίνεται με οσφυονωτιαία παρακέντηση (ΟΝΠ), που επιτρέπει λήψη από την κατώτερη σπονδυλική στήλη του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) που περιβάλλει τον εγκέφαλο. Η απαίτηση αυτή υφίσταται καθότι σε παλαιότερες μελέτες είχε αποδειχθεί ότι μέχρι και 30% των ασθενών που είχαν λάβει διάγνωση για νόσο Alzheimer από μη ειδικά κέντρα δεν είχαν νόσο Alzheimer στον εγκέφαλο. Ως εκ τούτου, είναι απαραίτητη προς το παρόν η εκτίμηση του ΕΝΥ. Μελλοντικά, αναμένεται ότι εξετάσεις αίματος θα μπορούν να αντικαταστήσουν την ανάγκη για ΟΝΠ. Επιπλέον της ΟΝΠ, απαιτούνται επαναλαμβανόμενες απεικονίσεις μαγνητικής τομογραφίας για παρακολούθηση εμφάνισης ARIA όσο λαμβάνουν οι ασθενείς τη θεραπεία για έγκαιρη παρέμβαση.
Κόστος και εφαρμογή στον γενικό πληθυσμό ασθενών
Ένα βασικό στοιχείο ως προς τη χρήση των φαρμάκων αυτών στην καθημερινή πρακτική και κάλυψη από τα ασφαλιστικά ταμεία ή τους ίδιους τους ασθενείς είναι το κόστος τους. Συγκεκριμένα, τα δύο φάρμακα που έχουν λάβει έγκριση στις ΗΠΑ (aducanumab και lecanemab) κοστολογούνται περί τα €25,000 το χρόνο. Το κόστος του donanemab θα οριστεί εφόσον λάβει το φάρμακο έγκριση από τον FDA, αλλά αναμένεται να είναι σε αντίστοιχα επίπεδα. Οι τιμές που ορίζουν οι εταιρείες βασίζονται σε οικονομικά κριτήρια των εταιρειών ως προς το τί δύναται να αντέξει η τσέπη των ασφαλιστικών ταμείων και των ασθενών. Παρόλα αυτά, είναι αμφίβολο ότι το κόστος των φαρμάκων θα είναι χαμηλότερο στην Ευρώπη. Επιπλέον του κόστους των σκευασμάτων, υπάρχει κόστος για τον αρχικό εργαστηριακό έλεγχο (διενέργεια ΟΝΠ και εκτίμηση βιοδεικτών της νόσου), καθώς και επαναλαμβανόμενων εγχύσεων του φαρμάκου και απεικονίσεων του εγκεφάλου. Συντηρητικά, το επιπλέον αυτό κόστος αναμένεται να ξεπερνάει τα €2,500 με €3,000 το χρόνο.
Πέραν του κόστους, η χρήση του φαρμάκου από έναν ασθενή στην καθημερινή κλινική πράξη οφείλει να εξαρτάται και από το κατά πόσο αντιπροσωπεύει τους ασθενείς που συμμετείχαν στη εκάστοτε μελέτη. Για παράδειγμα, δεν υπάρχει κάποια ένδειξη ότι τα φάρμακα αυτά είναι χρήσιμα σε ασθενείς σε προχωρημένα στάδια της νόσου, και μάλλον σχετίζονται με περισσότερες παρενέργειες λόγω πιο ευπαθούς εγκεφάλου. Οπότε οφείλουν να δίνονται σε ασθενείς σε πρώιμα στάδια της νόσου, όπου έχουν και μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα. Παρόλα αυτά, μια μελέτη από την επιδημιολόγο Δρ. Μαρία Βασιλάκη στη Mayo Clinic, ανέδειξε ότι στον γενικό πληθυσμό των ασθενών στις ΗΠΑ, μόνο το 8% θα ικανοποιούσε κριτήρια χρήσης των lecanemab ή aducanumab. Κατ’ αντιστοιχία, αυτό θα σήμαινε ότι από τους εκτιμώμενους 160,000 ασθενείς με νόσο Alzheimer στην Ελλάδα, 12,800 θα ήταν υποψήφιοι για τη λήψη του. Επιπλέον, όμως, ο μέσος Έλληνας ασθενής προσέρχεται στα ειδικά ιατρεία σε προχωρημένα στάδια της νόσου σε σχέση με τους αντίστοιχους Ευρωπαίους ή Αμερικανούς, και επομένως αυτό το ποσοστό θα είναι ακόμη μικρότερο.
Ερευνητικές δράσεις του ΝΙΑ για έγκαιρη διάγνωση και παρακολούθηση
Στο Νευρολογικό Ινστιτούτο Αθηνών διευθύνουμε ή συμμετέχουμε σε ερευνητικά προγράμματα με σκοπό να βελτιώσουμε την έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση ασθενών με νοητικές διαταραχές. Ήδη ηγούμαστε μεγάλων πολυκεντρικών μελετών για την έγκαιρη διάγνωση ασθενών με σύνθετες νευρολογικές διαταραχές, περιλαμβανομένης της νόσου Alzheimer, χρησιμοποιώντας διεπιστημονικά πρωτόκολλα και τεχνητή νοημοσύνη, και επιδιώκουμε και θεραπευτικά πρωτόκολλα που πιθανόν να βελτιώνουν τη νόηση σε ασθενείς με νοητικές διαταραχές.
Σε αυτό το πλαίσιο, ξεκινάει στο ΝΙΑ η Digital Neuro Signature πολυκεντρική μελέτη, κατά την οποία ασθενείς που έχουν είτε υποκειμενικές ανησυχίες για την μνήμη τους, ή ήπια νοητική διαταραχή, ή ήπια άνοια, μπορούν να συμμετέχουν με σκοπό την εκτίμηση βιοδεικτών εγκεφαλονωτιαίου υγρού και αίματος που επιβεβαιώνουν την ύπαρξη αρχόμενης νόσου Alzheimer, και τη συσχέτισή τους με απεικονιστικούς και ψηφιακούς βιοδείκτες, όπως και δείκτες λειτουργικότητας κατά την κλινική εξέταση. Όπως σε όλες μας τις ερευνητικές μελέτες, δεν υπάρχει κάποιο κόστος προς τους εθελοντές που συμμετέχουν, και οι οποίοι ενημερώνονται για όποια σχετικά κλινικά ευρήματα προκύψουν κατά την ανάλυση των δεδομένων. Στο παρόν newsletter εμπεριέχονται περισσότερες πληροφορίες για την συγκεκριμένη μελέτη για όσους επιθυμούν να συμμετέχουν.
Για περισσότερες πληροφορίες πάνω στις ερευνητικές μας δράσεις μπορείτε να απευθυνθείτε στο info@nioa.gr ή να επισκεφτείτε την ιστοσελίδα μας στο www.nioa.gr.
Ελισσαίος Καραγεωργίου, MD PhD
Διευθύνων, Κέντρο Ύπνου & Μνήμης,
και Επιστημονικός Διευθυντής,
Νευρολογικό Ινστιτούτο Αθηνών
Σχετικοί σύνδεσμοι:
Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease | NEJM
Eligibility for Anti-Amyloid Treatment in a Population-Based Study of Cognitive Aging | Neurology